Ricercatori del TIGEM di Napoli hanno individuato un meccanismo molecolare che permette di aggirare gli effetti negativi della più frequente mutazione genetica responsabile della malattia ricorrendo a un farmaco già in uso, il domperidone. I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista PNAS. 

Napoli 11 dicembre 2020 – Un comune farmaco per i disturbi gastrici potrebbe rivelarsi utile per il trattamento di una rara malattia genetica del fegato, quella di Wilson: è quanto emerge da uno studio pubblicato sulla rivista PNAS da un gruppo di ricercatori dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli, che ha mostrato come il domperidone, comunemente utilizzato per i disturbi gastrici, è in grado di ripristinare il corretto quantitativo di rame che in questa malattia tende ad accumularsi, con effetti tossici soprattutto a livello di fegato e cervello. Questi risultati, ottenuti in modelli cellulari, potrebbero portare in tempi rapidi a estendere l’indicazione del domperidone anche per la malattia di Wilson, dal momento che il farmaco è già comunemente impiegato da molti anni nella pratica clinica. Lo studio, finanziato da Fondazione Telethon e dall’Associazione nazionale malattia di Wilson, ha visto anche la collaborazione di ricercatori dell’Università di Napoli Federico II e dell’Istituto di bioscienze e biorisorse del Cnr.

La malattia di Wilson è una malattia genetica causata da mutazioni a carico del gene ATP7B, che codifica per una proteina in grado di rimuovere il rame presente in eccesso nelle cellule del fegato, attraverso la bile. Un suo malfunzionamento porta a un accumulo tossico di rame, con conseguenti effetti soprattutto a livello epatico (epatite, ittero, cirrosi, insufficienza epatica) e neurologico (tremori, disturbi del linguaggio e del comportamento, movimenti involontari). “La malattia può essere trattata in modo efficace con sostanze chelanti del rame e con lo zinco, che riduce l’assorbimento di rame dagli alimenti” spiega il ricercatore del Tigem Roman Polishchuk, coordinatore dello studio. “Purtroppo, però, non tutti i pazienti reagiscono bene a queste terapie che, anche quando sono efficaci, sul lungo periodo possono causare effetti collaterali significativi. In questi casi rimane come unica opzione il trapianto di fegato, che tuttavia non sempre risolve i disturbi neurologici”. Da qui l’esigenza di continuare la ricerca per individuare nuove terapie.

“Ci siamo concentrati in particolare su una mutazione genica molto frequente tra i pazienti con malattia di Wilson e sullo studio dell’interattoma complessivo della corrispondente proteina mutata, cioè l’insieme delle altre proteine con le quali entra in contatto” chiarisce la ricercatrice Mafalda Concilli, che ha svolto molti degli esperimenti dello studio. I ricercatori hanno scoperto che la proteina mutata – che pur avendo una forma anomala rimane comunque in grado di trasportare il rame – interagisce in modo molto intenso con una proteina chiamata HSP70: una sorta di controllore di qualità cellulare che avvia alla degradazione altre proteine dalla forma difettosa. Significa che nei pazienti con questa specifica mutazione di ATP7B l’accumulo di rame non dipende dal malfunzionamento come trasportatore della proteina, ma da una sua rapida eliminazione mediata dalla forte interazione con HSP70: da qui l’idea di cercare il modo per eludere il sistema di controllo basato su questa proteina.

Grazie a una serie di esperimenti condotti con un modello cellulare costituito da epatociti (cellule del fegato) derivati da pazienti messo a punto dal gruppo di Silvia Parisi dell’Università di Napoli, si è osservato che è possibile recuperare la funzione di trasporto del rame di ATP7B mettendo fuori uso HSP70. Come? “Inizialmente lo abbiamo fatto sia con tecniche di silenziamento genico sia con un inibitore chimico molto specifico, ma utilizzato per ora solo in ambito di ricerca” spiega Polishchuk. “Il passo successivo è stato quindi capire, con il contributo del team di bioinformatici di Diego Di Bernardo del Tigem, se esistessero farmaci con una struttura analoga all’inibitore già approvati dall’Fda (l’ente federale americano che si occupa di regolamentazione dei farmaci)”. Si è arrivati così al domperidone, un farmaco utilizzato per il trattamento di disturbi gastrici, che si è rivelato efficace anche come inibitore di HSP70 e in grado di ripristinare il trasporto cellulare di rame.

Per arrivare alla richiesta di riposizionamento di questo farmaco per il nuovo impiego terapeutico nella malattia di Wilson occorrono naturalmente altre conferme sia con un modello animale sia con pazienti. Se tutto andrà bene, il percorso sarà comunque molto più rapido rispetto all’autorizzazione al commercio di un farmaco del tutto nuovo.

 Proprio nei prossimi giorni, dal 12 al 19 dicembre, si rinnova l’appuntamento con la settimana di sensibilizzazione e la trentunesima edizione della maratona di Fondazione Telethon, per continuare a sostenere la ricerca scientifica sulle malattie genetiche rare, messa a dura prova nei mesi di emergenza legata al Coronavirus.