dott.ssa Francesca Fumagalli,                 prof.Alessandro Aiuti,                      dott.ssa Valeria Calbi.

I risultati, pubblicati su Lancet, suggeriscono l’importanza di intervenire precocemente, quando i sintomi della malattia non si sono ancora manifestati, sottolineando una volta di più l’importanza dello screening neonatale.

Milano, 21 gennaio 2021 – La terapia genica ha il potenziale di cambiare la storia clinica dei bambini affetti da una rara e letale malattia neurodegenerativa di origine genetica, la leucodistrofia metacromatica (MLD). A dimostrarlo sono i risultati a lungo termine – pubblicati oggi sulla prestigiosa rivista The Lancet – che descrivono il profilo di sicurezza ed efficacia, in 29 bambini affetti da MLD, del primo farmaco a base di terapia genica per questa patologia, approvato dalla Commissione Europea nel dicembre 2020 e commercializzato come Libmeldy. Libmeldy è prodotto da Orchard Therapeutics ed è frutto di oltre 20 anni di ricerca condotta presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano (SR-Tiget).

Lo studio – coordinato dal professor Alessandro Aiuti, vice-direttore di SR-Tiget e professore ordinario di pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano – suggerisce l’importanza di intervenire precocemente: la maggior parte dei pazienti sono stati trattati prima che la malattia si manifestasse e hanno mostrato uno sviluppo fisico e cognitivo in linea con quelli dei bambini sani.

La ricerca è stata condotta grazie all’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics e si è avvalsa della collaborazione di altri ospedali e istituti italiani, tra cui l’Università degli Studi di Perugia per le analisi biochimiche. Lo studio clinico è stato coordinato sino alla fine del 2015 dalla professoressa Alessandra Biffi, attualmente ordinaria di pediatria e direttore della divisione di oncoematologia pediatrica dell’Università degli Studi di Padova, che insieme al professor Luigi Naldini, direttore di SR-Tiget, ha contribuito allo sviluppo originale della terapia.

I risultati dello studio

Lo studio pubblicato oggi su Lancet è il primo a lungo termine sulla terapia genica per la leucodistrofia metacromatica. Include 29 pazienti e dimostra efficacia e sicurezza di Libmeldy nel prevenire la disabilità grave in questi bambini.

I medici e ricercatori hanno utilizzato molteplici indicatori, sia molecolari che clinici, per misurare il successo del trattamento: innanzitutto il livello di attecchimento delle cellule modificate nel midollo osseo dei pazienti e la quantità di enzima presente nel liquido cerebrospinale; ma anche lo sviluppo del sistema nervoso centrale – monitorato tramite risonanza magnetica – e l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie dei bambini, valutate tramite test clinici standardizzati.

“Su 29 pazienti trattati, 25 hanno avuto un percorso di sviluppo sia fisico sia cognitivo del tutto simile a quello di bambini sani o hanno mostrato un rallentamento nella progressione del danno rispetto a quanto atteso. La terapia si è dimostrata ben tollerata e gli effetti collaterali più importanti sono stati collegati al trattamento chemioterapico che precede l’infusione delle cellule corrette”, affermano Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, rispettivamente neurologa ed ematologa presso l’Unità di Ricerca Clinica di SR-Tiget e prime autrici dello studio.

Purtroppo, due pazienti trattati – i cui sintomi si erano manifestati prima della somministrazione della terapia – sono deceduti a causa della progressione della malattia. “I risultati dello studio clinico sottolineano l’importanza di intervenire il prima possibile: servono alcuni mesi, dopo l’infusione delle cellule corrette, perché i livelli dell’enzima ARSA tornino normali. La terapia può infatti prevenire la degenerazione a carico del sistema nervoso o rallentarla se somministrata nelle fasi più precoci, ma non può porvi rimedio se la malattia è già in rapida progressione,” concludono le due ricercatrici.

L’importanza dello screening neonatale per MLD

Lo screening neonatale è un test semplice e non invasivo: consiste in un prelievo di sangue fatto dal tallone del neonato e permette di riconoscere oltre 40 malattie genetiche metaboliche per cui oggi abbiamo una risposta mirata. Il test è gratuito e viene fatto direttamente in ospedale entro 72 ore dalla nascita. Purtroppo l’alterazione responsabile di MLD non è ancora parte del test in Italia.

“Ora che è disponibile una terapia efficace per la Leucodistrofia Metacromatica, sarà fondamentale avviare il prima possibile i programmi di screening alla nascita per questa patologia,” afferma Alessandro Aiuti, coordinatore dello studio. “In assenza di un test di screening neonatale è impossibile sapere che la patologia è presente prima che si manifesti – quando, cioè, è spesso troppo tardi – a meno che non ci sia un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata. E questo è il dispiacere più grande: il fatto che per ogni bambino che siamo stati in grado di curare con successo prima della comparsa dei sintomi, e che può potenzialmente avere una vita a tutti gli effetti normale, c’è un fratello o una sorella più grande che non ne hanno potuto giovare. Lo screening neonatale può cambiare tutto questo.”

Come funziona la terapia genica per MLD

MLD è malattia metabolica rara con un caso ogni 100.000 nuovi nati circa. È causata da mutazioni in un gene chiamato ARSA, che codifica per un enzima fondamentale nell’eliminazione dei sulfatidi. Nei bambini con le forme più gravi della malattia, l’enzima non è presente o non funziona e i sulfatidi si accumulano in diversi organi, tra cui il sistema nervoso centrale e periferico, portando a una rapida neurodegenerazione e alla perdita delle principali funzioni motorie e cognitive.

La terapia genica Libmeldy a base di cellule staminali del sangue modificate, prodotta da Orchard Therapeutics e basata sulla ricerca dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano, funziona correggendo le cellule prelevate dai pazienti attraverso vettori lentivirali inattivati. I vettori inseriscono dentro le cellule copie funzionanti del gene ARSA e queste vengono poi infuse nuovamente nel paziente, dove una volta attecchite passano il gene terapeutico alle generazioni di cellule successive.

“Una delle caratteristiche fondamentali di questa terapia è che le cellule geneticamente modificate, una volta infuse nel paziente ed attecchite nei tessuti, non si limitano a produrre l’enzima mancante, ma riescono a distribuirlo alle cellule circostanti che vengono così corrette nel loro difetto metabolico. Ciò permette di distribuire il beneficio terapeutico nei tessuti del paziente, incluso il sistema nervoso, e di prevenire così la loro degenerazione, purché si agisca in modo precoce” spiega Alessandra Biffi.

L’alleanza tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics

L’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano (SR-TIGET) è nato nel 1995 grazie a una joint venture tra l’Ospedale San Raffaele, struttura clinica-scientifica-universitaria di rilievo internazionale e di alta specializzazione, e Fondazione Telethon, una delle principali charity italiane in ambito biomedico. SR-TIGET è oggi un punto di riferimento a livello internazionale per la ricerca sul trasferimento genico e il trapianto cellulare per diverse malattie genetiche. Per trasformare i risultati della ricerca in terapie per i pazienti, nel 2010 Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele hanno siglato un’alleanza strategica con GlaxoSmithKline (GSK), per affiancare alle competenze della ricerca le capacità di sviluppo dell’industria farmaceutica. Obiettivo dell’alleanza era rendere disponibile la terapia genica per 7 malattie genetiche rare, tra cui l’immunodeficienza ADA-SCID, per la quale nel 2016 è stata approvata e messa in commercio la prima terapia genica ex-vivo, Strimvelis. Nel 2018 GSK ha trasferito a Orchard Therapeutics, azienda biofarmaceutica inglese focalizzata sulla terapia genica delle cellule staminali del sangue, il proprio portafoglio di terapie geniche. Nel 2020 è stata approvata dalla Commissione Europea la terapia genica per la leucodistrofia metacromatica, Libmeldy. Il portafoglio di Orchard Therapeutics include anche il programma di terapia genica per la sindrome di Wiksott Aldrich e per la mucopolisaccaridosi di tipo 1H.  

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Studio pubblicato su Lancet – 20 gennaio 2021

Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access

Francesca Fumagalli*, MD, Valeria Calbi*, MD, Maria Grazia Natali Sora, MD, Maria Sessa, MD, Cristina Baldoli, MD, Paola Maria V Rancoita, PhD, Francesca Ciotti, MSc, Marina Sarzana, MSc, Maddalena Fraschini, MSc, Alberto Andrea Zambon, MD, Serena Acquati, PhD, Daniela Redaelli, MSc, Vanessa Attanasio, MSc, Simona Miglietta, MSc, Fabiola De Mattia, MSc, Federica Barzaghi, MD, Francesca Ferrua, MD, Maddalena Migliavacca, MD, Francesca Tucci, MD, Vera Gallo, MD, Ubaldo Del Carro, MD, Sabrina Canale, MSc, Ivana Spiga, MSc, Laura Lorioli, MD, Salvatore Recupero, MD, Elena Sophia Fratini, MD, Francesco Morena, PhD, Paolo Silvani, MD, Maria Rosa Calvi, MD, Marcella Facchini, PhD, Sara Locatelli, MSc, Ambra Corti, MSc, Stefano Zancan, MSc, Gigliola Antonioli, CRN, Giada Farinelli, PhD, Michela Gabaldo, MSc, Jesus Garcia-Segovia, MD, Laetitia C Schwab, PhD, Gerald F Downey, MSc, Massimo Filippi, MD, Maria Pia Cicalese, MD, Sabata Martino, PhD, Clelia Di Serio, PhD, Fabio Ciceri, MD, Maria Ester Bernardo, MD, Luigi Naldini, MD, Alessandra Biffi**, MD, and Alessandro Aiuti**§, MD

*Contributed equally, first author

**Contributed equally, senior author

§ Corresponding author

1. San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, IRCCS Ospedale San Raffaele, Milan, Italy

2. Pediatric Immunohematology Unit and BMT Program, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

3. Units of Neurology and Neurophysiology, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

4. Unit of Neurorehabilitation, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

5. Neuroradiology Unit, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

6. University Centre of Statistics in the Biomedical Sciences, Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy

7. Clinical Molecular Biology Laboratory, IRCCS San Raffaele Hospital, Milan, Italy (I Spiga),

8. Department of Anesthesia and Critical Care, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

9. Vita-Salute San Raffaele University, Milan, Italy

10. Unit of Hematology and Bone Marrow Transplantation, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Milan, Italy

11. Neuroimaging Research Unit, Institute of Experimental Neurology (INSPE), IRCCS Ospedale San Raffaele, Milan, Italy

12. Department of Chemistry, Biology and Biotechnologies, University of Perugia, Perugia, Italy

13. Orchard Therapeutics (Europe) Limited, London, UK

Present addresses:

14. Department of Specialistic Neurological Rehabilitation, IRCCS Multimedica; Sesto San Giovanni, Italy

15. Department of Neurology, ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo, Italy

16. Division of Pediatric Hematology, Oncology and Stem Cell Transplant, Padua University Hospital, Padua, Italy

17. Gene Therapy Program, Dana Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, Boston, MA, USA