Usando modelli cellulari di malattie genetiche rare, i ricercatori hanno chiarito su Nature
un aspetto ancora poco noto della replicazione del coronavirus, individuando anche
un potenziale bersaglio farmacologico.

Napoli, 12 maggio 2022 – All’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli il
gruppo di ricerca guidato da Antonella De Matteis ha fatto luce su come SARS-CoV2 si
replica all’interno delle nostre cellule, suggerendo anche un nuovo potenziale
bersaglio farmacologico per nuovi farmaci anti-COVID-19. Lo studio ha meritato le
pagine di Nature* ed è frutto della lunga e solida esperienza del Tigem sul traffico di
membrane, l’insieme dei meccanismi di trasporto da e verso le cellule, che risulta
compromesso in diverse malattie genetiche rare. Il lavoro, oltre che dalla Fondazione
Telethon, è stato supportato dalla Regione Campania e dal Ministero dell’Università e
della Ricerca.
«Fin dall’esordio della pandemia da coronavirus ci siamo chiesti come mettere le nostre
competenze al servizio di questa emergenza sanitaria globale, per chiarire meglio il
comportamento del nuovo virus, in particolare come sfrutta a proprio vantaggio la cellula
ospite – spiega la Prof.ssa Antonella De Matteis, che dirige il programma di Biologia
cellulare dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli e Professore
ordinario di Biologia cellulare all’Università Federico II di Napoli – L’interesse del nostro
laboratorio è focalizzato sullo studio di due importanti distretti intracellulari che sono il
reticolo endoplasmatico e il complesso del Golgi. Negli anni abbiamo cercato di capire come
mutazioni di geni che causano malattie come la sindrome di Lowe, la malattia di Fabry o
una forma di sclerosi laterale amiotrofica (SLA8), interferiscono con l’organizzazione di
questi distretti e come la disfunzione di questi distretti porta alle manifestazioni della
malattia».
Insieme al suo team, la Prof.ssa De Matteis ha messo a punto dei sistemi cellulari che
riproducono i difetti responsabili di queste malattie genetiche e li ha ottimizzati anche allo
scopo di cercare correttori delle disfunzioni cellulari indotti da mutazione dei geni malattia.
Grazie al lavoro di ricerca di base condotto nel corso degli anni su questi modelli di malattia,
il team della Prof.ssa De Matteis si è trovato pronto ad affrontare uno dei tanti punti oscuri
che riguardano la strategia messa in atto da SARS-CoV-2, così come da altri coronavirus,
per sfruttare al meglio le risorse della cellula ospite.
«Subito dopo essere entrato nelle nostre cellule, SARS-CoV-2 si spoglia del suo
rivestimento, costituito dalla ormai famosa proteina spike bersaglio dei vaccini e da altre due
proteine chiamate M ed E – spiega la Prof.ssa De Matteis – Prima di iniziare a riprodursi, il
virus si costruisce una sorta di “tana” sfruttando le membrane della cellula ospite, in
particolare quelle del reticolo endoplasmatico, struttura importante per varie attività cellulari,
tra cui la sintesi delle proteine. In questa nicchia il virus può replicare indisturbato il proprio
patrimonio genetico a base di RNA, al sicuro dai sistemi di controllo della cellula ospite: un
po’ come una mamma che protegge i suoi piccoli dai predatori!»
Finora il meccanismo con cui viene costruita la “tana” era quasi sconosciuto. I ricercatori del
Tigem hanno scoperto che tre proteine del virus sono importanti per questo processo: due
– chiamate NSP3 e NSP4 – formano la tana vera e propria, fatta di vescicole tonde a doppia
membrana all’interno della quale l’RNA si replica, mentre una terza – chiamata NSP6 –
garantisce il collegamento con la struttura da cui arrivano i “mattoni” per costruire la tana, il
reticolo endoplasmatico.
“Dobbiamo immaginare un cunicolo molto stretto, che lascia passare soltanto i grassi che
servono per ingrandire la tana ma che impedisce il passaggio di proteine cellulari pericolose
per le nuove copie di RNA virale – aggiunge la Prof.ssa De Matteis – Un altro aspetto
importante è che alcune varianti di SARS-CoV-2 ritenute molto più infettive, compresa la
omicron, presentano una forma mutata della proteina NSP6, che è in grado di fare cunicoli
ancora più stretti e, proprio grazie a questo, di replicarsi più velocemente. In altre parole,
abbiamo individuato un fattore che favorisce la replicazione del virus, ma che forse
possiamo provare a neutralizzare farmacologicamente: abbiamo infatti individuato piccole
molecole in grado di interferire con NSP6 e di ridurre la sua capacità di formare cunicoli
stretti. Un potenziale bersaglio farmacologico per nuovi antivirali che contiamo di
caratterizzare meglio nell’immediato futuro”.
“Questo lavoro conferma ancora una volta come le malattie genetiche rare siano un modello
straordinario per studiare meccanismi cellulari di base che potrebbero quindi giocare un
ruolo importante anche in malattie comuni come il Covid 19” – dichiara Andrea Ballabio,
Direttore dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli.
*Simona Ricciardi, Andrea Maria Guarino, Laura Giaquinto, Elena Polishchuk, Michele Santoro,
Giuseppe Di Tullio, Cathal Wilson, Francesco Panariello, Vinicius C. Soares, Suelen S. G. Dias,
Julia C. Santos, Thiago M. L. Souz, Giovanna Fusco, Maurizio Viscardi, Sergio Brandi, Patrícia T.
Bozza, Roman Polishchuk, Rossella Venditti, Maria Antonietta De Matteis. “The role of NSP6 in the
biogenesis of the SARS-CoV-2 replication organelle”. Nature, 2022, DOI 10.1038/s41586-022-
04835-6.