• I dati dell’analisi ad interim dello studio di fase III HAVEN 6 indicano che emicizumab ha un profilo di sicurezza favorevole in pazienti con emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII. Nessun nuovo elemento da segnalare in merito alla sicurezza [1]. Emicizumab ha inoltre permesso di ottenere un controllo clinicamente significativo dei sanguinamenti: l’80,3% dei partecipanti allo studio non ha manifestato episodi di sanguinamento che hanno necessitato di trattamento, mentre il 90,1% non ha manifestato sanguinamenti articolari che hanno necessitato di trattamento [1].

• Presentati, inoltre, tra i late-breaking abstract – e simultaneamente pubblicati sul NEJM – i risultati dello studio di fase 3 POLARIX: la combinazione di polatuzumab vedotin con il regime immuno-chemioterapico R-CHP è il primo trattamento in più di 20 anni a dimostrare significativi benefici clinici nel Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B precedentemente non trattato, trasformando potenzialmente la prognosi della patologia. Nel linfoma follicolare, invece, sono stati illustrati per la prima volta dati che dimostrano che mosunetuzumab è in grado di indurre tassi di remissione completa elevati e risposte durature nel tempo in pazienti con linfoma follicolare che hanno ricevuto almeno due line di trattamento precedenti.

Monza, 15 dicembre 2021 – In occasione del 63° Congresso dell’American Society of Hematology (ASH), tenutosi dall’11 al 14 dicembre, Roche ha presentato i risultati positivi di due studi clinici per il trattamento dell’emofilia A e del Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B precedentemente non trattato (DLBCL).

Dall’analisi ad interim dello studio di fase III HAVEN 6, emicizumab ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole e un controllo efficace dei sanguinamenti in pazienti con emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII.[1]. Mentre il trattamento e la gestione dell’emofilia A grave sono ormai consolidati, esistono poche informazioni e linee guida terapeutiche sull’emofilia A lieve e moderata. Tale carenza può tradursi nella diagnosi mancata o tardiva degli episodi emorragici.[2] Considerando che questa popolazione non può avvalersi di trattamenti preventivi, è possibile che debba sostenere un carico clinico peggiore: meno del 30% dei pazienti con emofilia A lieve o moderata conduce una vita senza sanguinamenti.[2],[3].

“Siamo lieti di constatare che emicizumab continua a dimostrare benefici in altre popolazioni con emofilia A, indipendentemente dalla gravità della malattia – ha dichiarato Levi Garraway, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development di Roche – Le evidenze cliniche relative a emicizumab provengono da uno dei più ampi programmi registrativi di sperimentazione clinica sull’emofilia A con e senza inibitori del fattore VIII. Ribadiamo il nostro impegno a collaborare con la comunità dell’emofilia al fine di approfondire l’efficacia e la sicurezza di emicizumab in popolazioni più ampie”.

HAVEN 6 è uno studio di fase III volto a valutare la sicurezza, l’efficacia, la farmacocinetica e la farmacodinamica di emicizumab in pazienti con emofilia A lieve o moderata senza inibitori del fattore VIII. Quest’analisi ad interim ha incluso i dati di 71 pazienti (69 uomini e 2 donne), dei quali 20 erano affetti da emofilia A lieve senza inibitori del fattore VIII e 51 da emofilia A moderata senza inibitori. Al basale 37 pazienti erano sottoposti a profilassi con fattore VIII.[1]

Quest’analisi ad interim è stata condotta dopo che 50 pazienti con emofilia A moderata hanno concluso almeno un follow-up di 24 settimane o sono usciti dallo studio. Il cut-off dei dati è stato fissato per il 16 aprile 2021. Questi dati dimostrano che, nello studio HAVEN 6, emicizumab ha un profilo di sicurezza favorevole e un controllo efficace dei sanguinamenti: l’80,3% dei pazienti non ha manifestato episodi di sanguinamento che hanno necessitato di trattamento, mentre il 90,1% non ha manifestato sanguinamenti articolari che hanno necessitato di trattamento.[1] I tassi di sanguinamenti annualizzati (ABR) sono rimasti bassi, in linea con le osservazioni segnalate in precedenza per gli studi HAVEN 1-4.[1],[4],[5],[6],[7] Inoltre, dei 50 pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che hanno risposto al questionario EmiPref, 48 (96,0%) hanno preferito emicizumab rispetto al trattamento precedente, uno ha preferito il vecchio trattamento e uno non ha espresso alcuna preferenza.[1],[8]

Gli eventi avversi (AE) più comuni che hanno interessato almeno il 10% dei soggetti nello studio HAVEN 6 sono stati cefalea (14,1%) e reazioni a livello del sito (ISR). Undici pazienti (15,5%) hanno segnalato AE correlati a emicizumab, dei quali il più comune sono state le ISR (12,7%). Al cut-off dei dati nello studio non sono stati registrati decessi né casi di microangiopatia trombotica (TMA) o eventi trombotici gravi (TE), il che rafforza il profilo di sicurezza favorevole di emicizumab.[1]

Nell’area dell’onco-ematologia Roche ha presentato i risultati dello studio di fase 3 POLARIX, simultaneamente pubblicati sul NEJM, che ha messo a confronto polatuzumab vedotin in combinazione con rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) rispetto all’attuale standard di cura della prima linea, che prevede la combinazione di rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP). Durante la Late-Breaking Abstracts Session del Congresso sono state infatti illustrate le evidenze che dimostrano come polatuzumab vedotin, in combinazione con il regime chemioterapico R-CHP, rappresenti il primo trattamento che in 20 anni ha portato un beneficio clinico addizionale rispetto all’attuale standard di terapia con una riduzione del rischio di progressione della patologia o morte del 27%, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) precedentemente non trattati.

“Circa il 40% dei pazienti con questo linfoma aggressivo sperimenta una recidiva o mostra refrattarietà al trattamento di prima linea e, a quel punto, deve affrontare una prognosi infausta, con opzioni di cura limitate. Il bisogno ancora insoddisfatto è quindi ancora elevato – ha affermato Levi Garraway, MD, Ph. D., Chief Medical Officer e Head of Global Product Development. “Con questo regime, avremo la possibilità di cambiare il decorso della malattia per le persone affette da DLBCL, per cui stiamo collaborando con le autorità sanitarie di tutto il mondo per rendere disponibile questa importante nuova opzione di trattamento il prima possibile”.

I primi dati di efficacia e sicurezza dello studio registrativo di fase III POLARIX hanno dimostrato un miglioramento significativo della PFS grazie alla combinazione di polatuzumab vedotin con il regime immuno-chemioterapico R-CHP rispetto a R-CHOP in pazienti con DLBCL in prima linea, dopo un follow-up mediano di 28,2 mesi (hazard ratio [HR] 0,73 ; intervallo di confidenza al 95% [CI]: 0,57-0,95; P<0,02).[9,10] La PFS è un endpoint clinicamente rilevante per i pazienti con DLBCL non precedentemente trattati in quanto è espressione degli obiettivi principali della prima linea di trattamento: evitare la recidiva, la progressione della malattia e la morte. Il profilo di safety della combinazione polatuzumab vedotin con il regime immuno-chemioterapico R-CHP è risultato in linea con quello del noto R-CHOP.

L’endpoint primario dello studio è stato quindi raggiunto, consentendo alla ricerca Roche di compiere un importante passo avanti verso l’obiettivo di offrire al più ampio numero di pazienti con DLBCL concrete prospettive di guarigione.

In occasione del Congresso sono stati presentati inoltre i dati relativi ai significativi benefici di mosunetuzumab per i pazienti con linfoma follicolare (FL) recidivante/refrattario (R/R), una forma di linfoma non-Hodgkin (NHL) indolente, ma soggetta a plurime recidive. I risultati dello studio registrativo di fase I/II GO29781 hanno dimostrato che mosunetuzumab induce risposte complete e durature che vengono mantenute per almeno 18 mesi in pazienti pesantemente pretrattati che hanno ricevuto almeno due precedenti trattamenti sistemici. Con un tasso di risposta completa (CR) pari al 60%, la durata di risposta mediana è di 22.8 mesi (95% CI: 9.7-non valutabile); la progression-free survival (PFS) mediana è risultata essere di 17.9 mesi (95% CI: 10.1-non valutabile). L’evento avverso più frequente era la sindrome da rilascio citochinico (CRS), che è stata di grado lieve o moderato nella maggior parte dei casi.[11]

Emicizumab

Emicizumab è un anticorpo bispecifico del fattore IXa e del fattore X. È progettato per legare a ponte il fattore IXa e il fattore X, proteine coinvolte nella cascata naturale della coagulazione, e ripristinare il processo di coagulazione del sangue nelle persone con emofilia A. La terapia profilattica (preventiva) con emicizumab può essere somministrata sotto forma di soluzione pronta all’uso per via sottocutanea una volta alla settimana, ogni due settimane od ogni quattro settimane (dopo un periodo iniziale di quattro settimane con somministrazione una volta alla settimana). Emicizumab è stato ideato da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e sviluppato congiuntamente a livello mondiale da Chugai, Roche e Genentech. Negli Stati Uniti è commercializzato da Genentech come emicizumab-kxwh, con il suffisso kxwh in conformità con la Guida sulla denominazione non proprietaria di prodotti biologici per l’industria (Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry), rilasciata dalla Food and Drug Administration statunitense.

Emofilia A

L’emofilia A è una grave patologia ereditaria caratterizzata da problemi di coagulazione, che determina sanguinamenti incontrollati e spesso spontanei. L’emofilia A interessa circa 900.000 persone in tutto il mondo, di cui il 35-39% circa presenta una forma grave della malattia. Le persone affette da emofilia A soffrono della mancanza, totale o parziale, di una proteina della coagulazione, il “fattore VIII”. Nei soggetti sani, in caso di sanguinamento, il fattore VIII agisce da cofattore per i fattori della coagulazione IXa e X, determinando un passaggio fondamentale per la coagulazione del sangue e, quindi, l’arresto dell’emorragia. A seconda della gravità della patologia, le persone affette da emofilia A possono manifestare sanguinamenti frequenti, soprattutto a livello delle articolazioni o dei muscoli. Questi sanguinamenti possono costituire motivo di forte preoccupazione per la salute, in quanto causano spesso dolore e possono comportare gonfiore cronico, deformità, mobilità ridotta e danno articolare a lungo termine. Una grave complicanza del trattamento è rappresentata dallo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Gli inibitori sono anticorpi sviluppati dal sistema immunitario dell’organismo che si legano al prodotto sostitutivo del fattore VIII e ne contrastano l’efficacia, rendendo difficile, se non impossibile, ottenere un livello di fattore VIII sufficiente a controllare il sanguinamento. 

Polatuzumab vedotin

Polatuzumab vedotin è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) anti-CD79b, capostipite della sua classe. La proteina CD79b è espressa specificamente nella maggior parte delle cellule B, una tipologia di cellula immunitaria da cui originano alcuni tipi di linfoma non-Hodgkin (NHL), e questo la rende un target promettente per lo sviluppo di nuove terapie.[9,10]. Polatuzumab vedotin si lega a CD79b e distrugge queste cellule B tramite la somministrazione mirata di un agente antitumorale, minimizzando così gli effetti sulle cellule normali.[11,12] Polatuzumab vedotin è in via di sviluppo da parte di Roche mediante la tecnologia Seattle Genetics ADC, ed è attualmente sottoposto a studio per il trattamento dei NHL. Polatuzumab vedotin viene commercializzato negli Stati Uniti da Genentech come Polatuzumab vedotin-piiq, con piiq come suffisso designato in accordo con le Linee guida per le aziende per la denominazione non proprietaria dei farmaci biologici emesse dalla Food and Drug Administration statunitense.

Lo studio clinico POLARIX

POLARIX [NCT03274492] è uno studio internazionale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che valuta l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di polatuzumab vedotin più rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) rispetto a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP) in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) precedentemente non trattato. 879 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere polatuzumab vedotin più R-CHP più un placebo di vincristina, per sei cicli, seguiti da due cicli di rituximab; o R-CHOP più un placebo di polatuzumab vedotin per sei cicli, seguiti da due cicli di rituximab. L’outcome primario è la sopravvivenza libera da progressione, valutata dallo sperimentatore utilizzando i criteri di risposta di Lugano. POLARIX è condotto in collaborazione con la Lymphoma Study Association (LYSA) e la Lymphoma Academic Research Organisation (LYSARC).

Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

Il DLBCL è la più comune forma di linfoma non-Hodgkin (NHL) e rappresenta circa un caso su tre di NHL.[12] Il DLBCL è un tipo di NHL aggressivo (a rapida crescita).[13] Sebbene di norma risponda al trattamento di prima linea, la malattia diventa recidivante o refrattaria in una percentuale fino al 40% dei pazienti, e, quando questo si verifica, le opzioni terapeutiche sono limitate e la sopravvivenza è breve.[13] Si stima che ogni anno vengano diagnosticati nel mondo circa 150.000 nuovi casi di DLBCL.[14]

Lo studio GO29781

Lo studio GO29781 [NCT02500407] è uno studio di fase I/II, multicentrico, in aperto, di dose-escalation e dose-expansion, che ha valutato la sicurezza e la farmacocinetica di mosunetuzumab in pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario. Gli endpoint dello studio comprendono il tasso di risposta completa (risposta migliore) da parte di una struttura di revisione indipendente (endpoint primario), il tasso di risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sicurezza e la tollerabilità (endpoint secondari).

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References:

[1] Negrier C, et al. Emicizumab Prophylaxis in Persons with Mild or Moderate Hemophilia A: Results from the Interim Analysis of the HAVEN 6 Study. Presented at: American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; 2021 December 11-14; Atlanta, GA, USA. Abstract #343 oral presentation.

[2] Walsh C, et al. Identified unmet needs and proposed solutions in mild-to-moderate haemophilia: A summary of opinions from a roundtable of haemophilia experts. Haemophilia. 2021;27(S1):25-32.

[3] Nissen F, et al. An Insight into clinical outcomes in mild, moderate, and severe hemophilia A (HA): A preliminary analysis of the CHESS II study. Presented at: International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Virtual Congress; 2020 July 12-14. Abstract OC 09.3.

[4] Mancuso ME, et al. Emicizumab Prophylaxis in Adolescent/Adult Patients with Hemophilia A Previously Receiving Episodic or Prophylactic Bypassing Agent Treatment: Updated Analyses from the HAVEN 1 Study. Blood. 2017;130 (Supplement 1):1071.

[5] Young G, et al. Emicizumab prophylaxis provides flexible and effective bleed control in children with hemophilia A with inhibitors: results from the HAVEN 2 study. Blood. 2018;132 (Supplement 1):632.

[6] Mahlangu J, et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018;379:811-822.

[7] Pipe S, et al. Emicizumab subcutaneous dosing every 4 weeks is safe and efficacious in the control of bleeding in persons with hemophilia A (PwHA) with and without inhibitors: Results from the Phase 3 HAVEN 4 study [abstract no. M‐LBMED01‐005 (854)]. Haemophilia. 2018;24:209-218.

[8] Parnes A, et al. Patient preference for emicizumab versus prior factor therapy in people with haemophilia A: Results from the HAVEN 3 and HAVEN 4 studies. Haemophilia. 2021;27:e772-e775.

[9] Tilly H, et al. The POLARIX study: polatuzumab vedotin with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (pola-R-CHP) versus rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (R-CHOP) therapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2021 Dec 11-14. Abstract #LBA-1.

[10] Tilly H, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. New Eng J Med. 2021.

[11] Budde LE, et al. Mosunetuzumab Monotherapy is an Effective and Well-Tolerated Treatment Option for Patients with Relapsed/ Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) who have Received ≥2 Prior Lines of Therapy: Pivotal Results from a Phase I/II Study. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2021 Dec 11-14. Abstract #127.

[12] World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press; 2008.

[13] Maurer JM, et al. Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol 2014;32:1066-73.

[14] Globocan 2020. World Fact Sheet. [Internet; cited 2021 November]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf