• I dati a lungo termine presentati al congresso 2022 dell’European Hematology Association (EHA) forniscono evidenze a supporto dell’elevato potenziale che le terapie di Roche possono avere per il trattamento dei tumori ematologici, garantendo ai pazienti benefici clinici significativi e duraturi, fin dal loro primo trattamento

• L’analisi finale dello studio di fase III GALLIUM ha dimostrato che il significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione ottenuto dal trattamento con obinutuzumab in combinazione a chemioterapia in soggetti con linfoma follicolare non precedentemente trattato viene mantenuto dopo otto anni di follow-up¹

Monza, 10 giugno 2022 – Roche ha annunciato oggi, in occasione del Congresso 2022 dell’European Hematology Association (EHA) di Vienna, i nuovi risultati di follow-up a lungo termine e di sotto analisi di studi clinici su terapie già approvate o sperimentali del suo ampio portfolio in ambito ematologico. I dati includono quelli dell’analisi finale dello studio di fase III GALLIUM, di obinutuzumab in combinazione a chemioterapia in pazienti con linfoma follicolare (LF) in stadio avanzato non precedentemente trattato, e alcune sotto analisi dello studio di fase III POLARIX, di polatuzumab vedotin in associazione a rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP) in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non precedentemente trattato. Roche ha inoltre presentato anche i dati dei suoi programmi di sviluppo degli anticorpi bispecifici T-cell engaging, mosunetuzumab e glofitamab in pazienti in linee avanzate di terapia per linfoma non Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma), e cevostamab e RG6234 nel mieloma multiplo (MM) recidivante o refrattario (R/R).

“I tumori ematologici sono difficili da trattare in tutti gli stadi; tuttavia, migliorando le opzioni di trattamento in prima linea, miriamo ad aumentare la probabilità di ottenere benefici clinici significativi per i pazienti”, ha affermato Levi Garraway, MD, PhD, Chief Medical Officer e Head of Global Product Development. “Con questi nuovi dati – e con gli studi a lungo termine su altre terapie a durata fissa presenti nel nostro portfolio – rafforziamo il nostro impegno nello sviluppo di soluzioni terapeutiche innovative, che possano non solo diminuire la necessità dei pazienti di trattamenti a lungo termine, ma anche ridurne le ripercussioni ad essi associati ”.

Analisi finale dello studio di fase III GALLIUM con obinutuzumab (Abstract #S206)

Dopo otto anni di follow-up in pazienti con Linfoma Follicolare precedentemente non trattato, con obinutuzumab in combinazione a chemioterapia è stato mantenuto un significativo miglioramento della PFS (Progression Free Survival), la sopravvivenza libera da progressione, confermando il suo ruolo di standard di cura per il trattamento di prima linea. La PFS a sette anni è risultata significativamente migliorata con obinutuzumab in combinazione a chemioterapia (63,4%) rispetto a rituximab più chemioterapia (55,7%; HR 0,77; IC 95%: 0,64-0,93; p=0,006). Questo si è tradotto in un maggiore tempo al successivo trattamento anti-linfoma: a sette anni, il 74,1% dei pazienti trattati con obinutuzumab più chemioterapia non aveva ancora iniziato una nuova terapia rispetto al 65,4% di quelli trattati con rituximab più chemioterapia (HR 0,71; IC 95%: 0,58-0,87; p=0,001). L’incidenza di eventi avversi gravi è stata del 48,9% con obinutuzumab più chemioterapia e del 43,4% con rituximab più chemioterapia.²

Analisi di sottogruppo dello studio registrativo di fase III POLARIX (Abstract #P1192)

Analisi esplorative di sottogruppo dello studio di fase III POLARIX – condotto con polatuzumab vedotin in associazione a R-CHP rispetto all’attuale standard di cura rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP]) nei pazienti con DLBCL precedentemente non trattato – supportano ulteriormente il potenziale di polatuzumab vedotin di modificare lo standard di cura per questo linfoma aggressivo. Tra i dati presentati un’analisi dei partecipanti allo studio provenienti dall’Asia (Cina, Hong Kong, Giappone, Corea del Sud e Taiwan). In questo sottogruppo, i risultati hanno dimostrato un miglioramento significativo della PFS con polatuzumab vedotin più R-CHP rispetto a R-CHOP, con una riduzione del 36% del rischio di progressione della malattia, recidiva o morte (HR 0,64; IC 95%: 0,40-1,03). Il profilo di sicurezza è stato generalmente comparabile per entrambi i regimi.³ Sulla base dei risultati positivi di POLARIX della popolazione complessiva di pazienti dello studio, nel maggio 2022 la Commissione europea (CE) ha approvato polatuzumab vedotin più R-CHP per il trattamento di pazienti adulti con DLBCL non precedentemente trattato. In Italia si prevede nei prossimi mesi una valutazione da parte dell’ente regolatorio nazionale per polatuzumab vedotin in prima linea, mentre la terapia è già a disposizione dei pazienti adulti con forma recidivante o refrattaria (R/R), non candidabili a trapianto.

Nuovi anticorpi bispecifici per i pazienti in linee terapeutiche avanzate per il trattamento dei linfomi

Dati registrativi dello studio di fase II NP30179 di glofitamab (Abstract #S220)

Lo studio registrativo di fase II NP30179 – che includeva pazienti con DLBCL fortemente pre-trattati e refrattari – ha dimostrato che il trattamento a durata fissa con glofitamab, un anticorpo bispecifico CD20xCD3 sperimentale, ha indotto tassi di risposta completa (CR, complete response) elevati e duraturi. Dopo un follow-up mediano di 12,6 mesi, il 39,4% dei pazienti (n=61/155) ha ottenuto una CR (endpoint primario di efficacia), e la metà (51,6%; n=80/155) ha ottenuto una risposta globale (percentuale di pazienti con una risposta completa o parziale; endpoint secondario di efficacia), come da valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente. Verificatasi nel 63,0% dei pazienti,⁴ la sindrome da rilascio di citochine (CRS) è stato l’evento avverso più comune. Questi dati sono stati recentemente presentati al meeting annuale 2022 dell’American Society of Clinical Oncology e sono stati sottoposti all’approvazione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA). Quest’anno sono previste sottomissioni ad altre autorità sanitarie in tutto il mondo, inclusa la Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Analisi di sottogruppi e ritrattamento con mosunetuzumab nello studio registrativo di fase II GO29781(Abstracts #P1126 and #P1124)

Un’analisi esplorativa dei sottogruppi ha dimostrato che mosunetuzumab potrebbe essere un’opzione efficace a livello di tollerabilità nei pazienti di età <65 e ≥65 anni con Linfoma Follicolare recidivante o refrattario che hanno ricevuto due o più terapie precedenti. I pazienti di età ≥65 anni hanno ottenuto un tasso di risposta obiettiva (ORR) più elevato rispetto a quelli di età <65 anni (rispettivamente 87,0% vs 77,0%). Tassi inferiori di CRS ed eventi avversi gravi sono stati osservati nei pazienti di età ≥65 anni (37%) rispetto a quelli di età <65 anni (52%).⁵ Ulteriori dati dello studio GO29781 hanno dimostrato che il ritrattamento con mosunetuzumab in pazienti che hanno ottenuto una CR ma la cui malattia è successivamente progredita è stato efficace, e che la sicurezza del ri-trattamento è stata coerente con quella del trattamento iniziale.⁶

La CE ha recentemente approvato mosunetuzumab per il trattamento di pazienti con LF R/R che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche.³ La FDA ha concesso a mosunetuzumab la designazione di terapia altamente innovativa (“Breakthrough Therapy”) e di farmaco orfano per questo stesso gruppo di pazienti.⁴

I dati presentati al congresso EHA, così come gli studi di fase III attualmente in corso, amplieranno la conoscenza di glofitamab e mosunetuzumab e del loro impatto sia nelle prime linee di trattamento sia in quelle successive, con l’obiettivo di ottenere benefici clinici significativi e duraturi alle persone con diversi tipi di linfomi.

I primi dati sui nuovi anticorpi bispecifici sperimentali nel MM R/R (Abstracts #P962 and #S180)

In linea con il suo impegno nel migliorare i benefici clinici e la personalizzazione delle cure per le persone affette da tumori ematologici, Roche ha ampliato le sue sperimentazioni oltre i linfomi e le leucemie, includendo anche il mieloma multiplo (MM). Si tratta del terzo tipo più comune di tumore ematologico – ogni anno viene infatti diagnosticato a oltre 170.000 persone a livello globale – e coinvolge le plasmacellule (cellule che producono anticorpi nel midollo osseo).^7,8 Sebbene i progressi scientifici abbiano migliorato la prognosi, il Mieloma Multiplo rimane una malattia incurabile, caratterizzata da recidive multiple, con un tasso di sopravvivenza globale a cinque anni di circa il 55%.⁹ Roche ha presentato all’EHA i dati su cevostamab, un anticorpo bispecifico sperimentale T-cell engaging FcRH5xCD3, che viene valutato in monoterapia e in combinazione con altri farmaci per il trattamento di soggetti con MM R/R, e su RG6234, un nuovo anticorpo bispecifico T-cell engaging GPRC5DxCD3, che è oggetto di uno studio di fase I condotto su pazienti con MM R/R. Sebbene le sperimentazioni siano solo all’inizio, l’attività clinica e i profili di sicurezza osservati con queste molecole sembrano incoraggianti, e supportano ulteriori investigazioni.^10,11

Obinutuzumab

Obinutuzumab è un anticorpo monoclonale ingegnerizzato concepito per legarsi a CD20, una proteina che si trova solo su alcuni tipi di cellule B. Agisce attaccando cellule mirate, sia direttamente sia insieme al sistema immunitario. Obinutuzumab è frutto della collaborazione tra Roche e Biogen.

Negli Stati Uniti, in Europa e in molti altri Paesi, obinutuzumab è attualmente approvato in combinazione a chemioterapia, seguita da mantenimento con obinutuzumab nei pazienti con linfoma follicolare (LF) non precedentemente trattato, e in combinazione con bendamustina, seguita da mantenimento con obinutuzumab per il trattamento di pazienti con LF che non hanno risposto a un regime contenente rituximab o in cui il LF è recidivato precocemente dopo tale trattamento. Obinutuzumab è anche approvato in combinazione con clorambucile per i pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) non precedentemente trattata.

Sono in corso ulteriori studi per valutare obinutuzumab in associazione ad altri farmaci approvati o sperimentali, ivi incluse immunoterapie antitumorali e inibitori di piccole molecole, in alcuni tumori ematologici.

Polatuzumab vedotin

Polatuzumab vedotin è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) anti-CD79b, capostipite della sua classe. La proteina CD79b è espressa specificamente nella maggior parte delle cellule B, una cellula immunitaria da cui originano alcuni tipi di linfoma non-Hodgkin (NHL), e questo la rende un target promettente per lo sviluppo di nuove terapie.^12,13 Polatuzumab vedotin si lega a CD79b e distrugge queste cellule B tramite la somministrazione mirata di un agente antitumorale, minimizzando gli effetti sulle cellule normali.¹⁴ Polatuzumab vedotin è in via di sviluppo da Roche mediante la tecnologia Seagen ADC ed è attualmente sottoposto a studio per il trattamento dei NHL.

Gli anticorpi monoclonali bispecifici sperimentali di Roche in oncoematologia

Attualmente, Roche sta sviluppando due anticorpi bispecifici CD20xCD3, mosunetuzumab e glofitamab, che si legano al recettore CD20 posto sulla superficie delle cellule B e al CD3 sulla superficie delle cellule T. Questo doppio legame attiva e reindirizza le cellule T esistenti del paziente per eliminare le cellule B patologiche rilasciando in queste ultime proteine citotossiche. Mosunetuzumab e glofitamab hanno strutture differenti, ed entrambi sono stati sviluppati da Roche nel quadro della strategia in corso volta a esplorare molteplici farmaci bispecifici, per identificare quelli che possono offrire i maggiori benefici clinici ai pazienti. Mosunetuzumab ha una struttura simile a quella di un anticorpo umano naturale, in quanto è dotato di due regioni ‘Fab’, ma si differenzia dagli anticorpi naturali in quanto una regione ‘Fab’ si lega al CD20 mentre la seconda regione ‘Fab’ si lega al CD3. Glofitamab è basato su una nuova struttura anticorpale definita ‘2:1’. È progettato per avere due regioni ‘Fab’ che si legano al CD20, e una regione ‘Fab’ che si lega al CD3. I programmi di sviluppo clinico per mosunetuzumab e glofitamab comprendono sperimentazioni con queste molecole in monoterapia e in associazione ad altri farmaci, per il trattamento di pazienti con linfomi non-Hodgkin a cellule B CD20-positivi, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) ed il linfoma follicolare (LF).

Referenze

1. Townsend W, et al. Obinutuzumab plus chemotherapy demonstrates long-term benefit over rituximab plus chemotherapy in patients with previously untreated follicular lymphoma: final analysis of the GALLIUM study. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June; Vienna, Austria and virtual. Abstract #S206.

2. Song Y, et al. Asia subpopulation analysis from the phase III POLARIX trial. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June; Vienna, Austria and virtual. Abstract #P1192.

3. Dickinson M, et al. Glofitamab induces durable complete remissions and has favorable safety in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and ≥2 prior therapies: pivotal Phase II expansion results. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June. Abstract #S220.

4. Matasar M, et al. Mosunetuzumab is efficacious and well tolerated in patients aged <65 and ≥65 years with relapsed/refractory follicular lymphoma and ≥2 prior therapies: subgroup analysis of a pivotal phase II study. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June; Vienna, Austria and virtual. Abstract #P1126.

5. Cheah C, et al. Mosunetuzumab retreatment is effective and well-tolerated in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June; Vienna, Austria and virtual. Abstract #P1124.

6. Globocan 2020. World Fact Sheet. [Internet; cited 2022 June]. Disponibile all’indirizzo: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf.

7. Cancer Research UK. What is myeloma? [Internet; cited 2022 June]. Disponibile all’indirizzo: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/myeloma/about.

8. American Society of Clinical Oncology. Multiple Myeloma: Statistics. Cancer.Net. [Internet; cited 2022 June]. Disponibile all’indirizzo: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics.

9. Nakamura R, et al. Change in soluble BCMA level may be a surrogate marker of early response to therapy in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): preliminary results from a phase I study of cevostamab. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June. Abstract #P962.

10. Hasselbalch Riley C, et al. RG6234, a Novel GPRC5D T-cell Engaging Bispecific Antibody, Induces Rapid Responses in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Preliminary Results from a First-in-Human Trial. Presented at: European Hematology Association 2022 Congress from 9-12 June; Vienna, Austria and virtual. Abstract #S180.

11. Dornan D, et al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood 2009;114:2721-29.

12. Pfeifer M, et al. Anti-CD22 and anti-CD79B antibody drug conjugates are active in different molecular diffuse large B-cell lymphoma subtypes. Leukemia 2015;29:1578-86.

13. Ducry L, et al. Antibody-drug conjugates: linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies. Bioconjug Chem 2010;21:5-13.

14. ADC Review. What are antibody-drug conjugates? [Internet; cited 2022 June]. Disponibile all’indirizzo: https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs/.