– Nuovi dati clinici positivi dimostrano lo slancio in direzione di strategie di dosaggio sperimentali con somministrazione una volta al giorno, una volta alla settimana e due volte all’anno –

– I principali risultati degli studi che valutano potenziali futuri regimi di combinazione a lunga durata d’azione confermano l’impegno verso una continua innovazione biomedica –

Milano, 12 marzo 2024 – Presentati i dati chiave che evidenziano la vastità e l’innovatività della pipeline dell’azienda. Gli ultimi risultati esplorano gli esiti clinici di uno studio che ha valutato un regime di combinazione sperimentale di bictegravir e lenacapavir; i nuovi risultati di uno studio che ha valutato la combinazione sperimentale di lenacapavir con anticorpi neutralizzanti (bNAb, broadly neutralizing antibody); e nuovi dati proof-of-concept relativi a GS-1720, un nuovo inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) con somministrazione una volta alla settimana. I dati presentati alla 31^a Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (Conferenza su retrovirus e infezioni opportunistiche, CROI) dimostrano l’impegno di Gilead nello sviluppare la prossima fase di innovazioni biomediche nel campo dell’HIV, al fine di rispondere ai bisogni insoddisfatti delle persone affette dal virus e contribuire a porre fine all’epidemia in tutto il mondo.

Combinazione orale con somministrazione una volta al giorno di bictegravir e lenacapavir

Tuttora in corso, ARTISTRY-1 (NCT05502341) è uno studio multicentrico di fase II/III, condotto in aperto per confrontare la combinazione sperimentale con somministrazione una volta al giorno di bictegravir, un inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi, e lenacapavir, un inibitore del capside first-in-class (capostipite della sua classe), rispetto all’attuale terapia in persone con HIV che raggiungono la soppressione virologica con regimi complessi. Si stima che fino al 10% delle persone con HIV segua un regime terapeutico complesso, definito come 2 o più pillole/compresse al giorno. Sebbene i regimi a singola compressa per l’HIV siano disponibili da oltre un decennio, alcuni soggetti non possono beneficiare dell’opzione a singola compressa, sebbene gli studi abbiano riscontrato una maggiore aderenza per le opzioni basate su una pillola una volta al giorno.

In nuovi dati di fase II, 128 partecipanti che avevano seguito un regime basale stabile per sei o più mesi prima dello screening sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 2:2:1 a ricevere bictegravir orale 75 mg + lenacapavir 25 mg una volta al giorno (n=51), bictegravir 75 mg + lenacapavir 50 mg (n=52) o continuare il loro attuale regime basale stabile (n=25). L’endpoint primario era la percentuale di pazienti senza soppressione virologica (carica virale dell’HIV ≥50 copie/mL secondo l’algoritmo Snapshot della FDA) alla settimana 24. Gli endpoint secondari chiave includevano la percentuale di partecipanti con soppressione virologica (carica virale dell’HIV ≥50 copie/mL secondo l’algoritmo Snapshot della FDA) e la percentuale di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE, treatment-emergent adverse event).

I risultati hanno dimostrato che tutti e tre i bracci di trattamento avevano una solida soppressione virologica a sei mesi, con cariche virali costantemente basse nel corso dello studio. Nessuno dei partecipanti nel braccio con la dose più bassa di lenacapavir o nel braccio con regime basale stabile ha sperimentato un rebound della carica virale (≥50 copie/mL) fino alla settimana 24. Nel braccio con la dose più alta di lenacapavir, solo un partecipante ha avuto un aumento della carica virale superiore alla soglia, che è stato poi soppresso senza modificare il regime.

Inoltre, entrambi i regimi bictegravir + lenacapavir hanno mostrato profili di sicurezza favorevoli con tassi di TEAE simili. Fino alla settimana 24, i TEAE più comuni in questi gruppi erano diarrea (7%), COVID-19 (6%) e stitichezza (5%). TEAE correlati al farmaco che hanno portato alla sospensione sono stati segnalati nel 2% dei partecipanti che hanno ricevuto bictegravir 75 mg + lenacapavir 50 mg, nel 2% dei partecipanti che hanno ricevuto bictegravir 75 mg + lenacapavir 25 mg e in nessun partecipante del braccio con regime basale stabile.

I risultati contribuiscono a supportare il profilo di efficacia e sicurezza dello switch da parte di individui con HIV da regimi complessi a una combinazione potenzialmente meno complessa di bictegravir e lenacapavir. Questa combinazione sperimentale viene ulteriormente valutata come regime a singola compressa nella porzione di fase III dello studio ARTISTRY-1.

Dosaggio due volte all’anno con lenacapavir e bNAb

In un recente studio di fase Ib pubblicato su The Lancet HIV, la combinazione sperimentale di lenacapavir + teropavimab (GS-5423, TAB) + zinlirvimab (GS-2872, ZAB) ha dimostrato un’elevata efficacia e ha mantenuto la soppressione virologica per sei mesi con dosaggio due volte l’anno. Per un follow-up sul potenziale di questa combinazione a lunga durata d’azione, è stata aggiunta un’ulteriore coorte allo studio di fase IB per valutare il regime in una popolazione allargata di adulti virologicamente soppressi con HIV in terapia con ARV per 18 mesi o più con elevata sensibilità a uno dei due bNAb, ma non ad entrambi, per determinare se la sensibilità a uno dei due bNAb influisca sul profilo di sicurezza o sull’efficacia di questo approccio sperimentale di combinazione.

Le dosi di TAB e ZAB erano basate sul peso. Tutti i partecipanti hanno ricevuto lenacapavir (927 mg per via sottocutanea dopo carico orale) + TAB (30 mg/kg per via endovenosa [ev]) e sono stati assegnati in modo casuale secondo un rapporto 1:1 a ricevere due diverse dosi di ZAB (braccio 1, 10 mg/kg ev; braccio 2, 30 mg/kg ev). Sono stati randomizzati e trattati undici partecipanti (braccio 1, n=5; braccio 2, n=6). La fascia di età era compresa tra 28 e 63 anni; 3/11 erano donne; 4/11 erano neri; e la conta mediana dei CD4 era di 916 cellule/μl.

A sei mesi, la combinazione sperimentale a lunga durata d’azione di lenacapavir + TAB + ZAB era ben tollerata, aveva un profilo di sicurezza favorevole e manteneva la soppressione virologica (carica virale dell’HIV ≤50 copie/mL) in 8/10 dei partecipanti. Inoltre, ciascuno dei sei partecipanti del braccio ZAB a dosaggio più elevato ha mantenuto la soppressione virologica a sei mesi, dimostrando il potenziale di questo regime terapeutico sperimentale a lunga durata d’azione con dosaggio due volte l’anno.

Dei due partecipanti che hanno manifestato un rebound virologico, a uno è stato diagnosticato un COVID-19 acuto al momento del rebound e uno ha avuto un rebound alla settimana 26. Entrambi avevano HIV RNA inferiore a 100 copie alla settimana 26. Inoltre, un partecipante ha ripreso la terapia antiretrovirale di base a causa a una violazione del protocollo ed è stato escluso dall’analisi di efficacia. I risultati di sicurezza erano simili tra i due gruppi, e nessun evento avverso ha portato alla sospensione del farmaco in studio. Si è verificato un caso di evento avverso grave, che ha coinvolto un’infezione dei tessuti molli non correlata al trattamento in studio.

La combinazione sperimentale di lenacapavir + TAB + ZAB è progredita alla fase II (NCT05729568). Valutando la combinazione nelle persone con HIV con soppressione virologica, lo studio esaminerà la sicurezza e l’efficacia del regime nei partecipanti con soppressione virologica seguiti longitudinalmente per diversi dosaggi del regime in studio.

Un ulteriore studio osservazionale del registro PRESTIGIO ha esaminato la suscettibilità ai bNAb TAB e ZAB in soggetti con HIV multiresistente (MDR), che erano resistenti a quattro classi di farmaci e avrebbero potuto avere opzioni limitate. In circa il 40% dei partecipanti, il virus era suscettibile a TAB e ZAB, a indicazione del fatto che alcuni soggetti con HIV multiresistente ai farmaci potrebbero essere candidati idonei per studi futuri su regimi a lunga durata d’azione contenenti TAB e ZAB.

Dosaggio settimanale ad azione prolungata

Nuovi dati clinici presentati in una presentazione orale late-breaker alla conferenza CROI dimostrano la prima proof-of-concept che un inibitore del trasferimento di filamento dell’integrasi (INSTI) abbia un profilo farmacocinetico adatto per un intervallo di dosaggio settimanale. GS-1720 è un INSTI selettivo in fase di valutazione come nuovo agente antiretrovirale sperimentale con somministrazione una volta alla settimana in combinazione con agenti a lunga durata d’azione, con l’obiettivo di fornire alle persone affette da HIV nuove opzioni a lunga durata d’azione.

Lo studio in aperto di fase Ib viene attualmente condotto su partecipanti con HIV naïve al trattamento o viremici e senza terapia antiretrovirale da almeno 12 settimane. Ventotto persone con HIV sono state assegnate in modo casuale a ricevere dosi di GS-1720 (30, 150, 450 o 900 mg) il giorno 1 e il giorno 2 e sono state seguite per 10 giorni. L’endpoint primario era la massima riduzione dell’HIV-1 RNA plasmatico fino al giorno 11 post-dose. I risultati sono stati presentati per ciascuna delle quattro coorti di trattamento.

GS-1720 ha dimostrato una potenziale attività antivirale rispetto al basale nei partecipanti in dosi superiori a 150 mg. GS-1720 è stato generalmente ben tollerato. Nessun partecipante ha manifestato eventi avversi gravi, TEAE di grado 3 o superiore o eventi avversi correlati al farmaco in studio. Non è stata osservata alcuna resistenza agli INSTI emergente dal trattamento al giorno 11 per le coorti da 450 mg e 150 mg; sono in corso test di resistenza per le altre coorti di dosaggio. Questi risultati supportano la continua valutazione clinica di GS-1720 come parte di una potenziale nuova opzione di trattamento orale dell’HIV con somministrazione una volta alla settimana.

L’obiettivo di Gilead è scoprire e sviluppare farmaci innovativi contro l’HIV. Riteniamo che la prossima fase di innovazione nel campo dell’HIV includerà opzioni a lungo termine mirate ad affrontare le diverse esigenze e preferenze della vasta gamma di soggetti e di comunità colpite dall’epidemia. La disponibilità di diverse opzioni di trattemento è fondamentale per coloro che non sono in grado di aderire ai regimi attuali e per aiutare le persone con HIV – a prescindere da dove si trovino nel continuum delle cure – a migliorare i loro esiti individuali e a far progredire la salute pubblica.

Teropavimab (GS-5423, TAB), zinlirvimab (GS-2872, ZAB) e GS-1720 sono composti sperimentali e non sono stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense o da qualsiasi altra Autorità Regolatoria per alcun uso. L’uso di questi composti da soli o in combinazione con lenacapavir è in fase di sperimentazione. La loro sicurezza ed efficacia non sono note.

Bictegravir e lenacapavir in combinazione sono sperimentali e non sono stati approvati in alcuna parte del mondo. La loro sicurezza ed efficacia non sono state ancora stabilite.

Lenacapavir 

Lenacapavir (compressa da 300 mg e iniezione da 463,5 mg/1,5 mL) è un inibitore del capside dell’HIV first-in-class (capostipite della sua classe) a lunga durata d’azione approvato, in combinazione con altri antiretrovirali, per il trattamento dell’infezione da HIV nelle persone con HIV multiresistente per le quali non è possibile instaurare un regime antiretrovirale soppressivo alternativo. Lenacapavir compresse è approvato per il carico orale durante l’inizio del trattamento con lenacapavir, prima o al momento della prima iniezione di lenacapavir a lunga durata d’azione, a seconda dell’opzione di inizio trattamento.

Il meccanismo d’azione a più stadi dell’agente farmaceutico attivo lenacapavir si distingue dalle altre classi di agenti antivirali attualmente approvati. Mentre la maggior parte degli antivirali agisce solo su una fase della replicazione virale, lenacapavir è concepito per inibire l’HIV in più fasi del suo ciclo di vita.

Lenacapavir è in fase di sviluppo come base per future terapie contro l’HIV prodotte da Gilead. L’obiettivo è offrire opzioni orali e iniettabili a lunga durata d’azione con varie frequenze di dosaggio in combinazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento, oppure come singolo agente per la prevenzione. Questo approccio mira ad aiutare ad affrontare le esigenze e le preferenze individuali delle persone con HIV e delle persone che potrebbero beneficiare della profilassi pre-esposizione (PrEP, pre-exposure prophylaxis). L’uso di lenacapavir per la prevenzione dell’HIV è sperimentale e la sicurezza e l’efficacia di lenacapavir per questo uso non sono state stabilite. Lenacapavir è in fase di valutazione come potenziale opzione a lunga durata d’azione in numerosi studi clinici in fase iniziale e avanzata, in corso e pianificati, nell’ambito del programma di ricerca sulla prevenzione e il trattamento dell’HIV di Gilead.