I dati dello studio di fase III mostrano una riduzione dell’87% delle riacutizzazioni di IgG4-RD, con il raggiungimento

dell’obiettivo primario e di tutti i secondari chiave

MITIGATE è il primo studio randomizzato e controllato con placebo volto a dimostrare i benefici nell’IgG4-RD.

Milano, 17 giugno, 2024 – Amgen ha annunciato i risultati positivi del suo studio clinico multicentrico di fase III (NCT04540497) che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di inebilizumab per il trattamento della malattia da immunoglobulina G4-correlata (IgG4-RD, immunoglobulin G4-related disease).

Inebilizumab ha raggiunto l’obiettivo primario, riducendo dell’87% il rischio di riacutizzazione della IgG4-RD rispetto al placebo (Hazard Ratio 0,13, p<0,0001) nel periodo controllato di 52 settimane. Sono stati raggiunti anche tutti gli obiettivi secondari chiave, ovvero: il numero annuale di riacutizzazioni; la remissione completa senza riacutizzazioni e senza bisogno di ulteriore trattamento e la remissione completa senza riacutizzazioni e senza l’utilizzo di corticosteroidi.

I dati completi dello studio saranno presentati in occasione di un prossimo congresso medico.

Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza per inebilizumab. I risultati complessivi sulla sicurezza durante il periodo dello studio controllato con placebo sono stati coerenti con il profilo di sicurezza già noto.

“Lo studio MITIGATE rappresenta una pietra miliare nella storia della Malattia IgG4 correlata essendo il primo trial randomizzato, controllato contro placebo mai condotto in questa patologia. Grazie ai dati emersi la comunità medica potrà avvalersi di un farmaco di dimostrata efficacia e offrire ai pazienti un’opzione terapeutica basata su solide evidenze scientifiche – ha spiegato il Dottor Emanuel Della Torre, Professore di Reumatologia presso l’Università Vita-Salute san Raffaele e Dirigente Medico presso l’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare dell’Ospedale san Raffaele di Milano -. La Malattia IgG4 correlata può presentarsi con numerose manifestazioni cliniche e per questo il paziente deve essere preso in carico da un team multidisciplinare in cui l’immunologo e il reumatologo ricoprono un ruolo centrale. Questa varietà di presentazioni cliniche è dovuta a cause genetiche e immunologiche in larga parte ignote a cui solo una proficua collaborazione tra clinici, ricercatori e stakeholders impegnati a sostenere la ricerca nelle malattie rare potrà dare risposte. Comprendere i meccanismi patogenetici alla base della Malattia IgG4 correlata ci permetterà infatti di disegnare strategie terapeutiche personalizzate e in questo senso lo studio MITIGATE ha aperto una strada di inestimabile valore”.

MITIGATE è stato condotto in 22 paesi e ha coinvolto 80 centri, tra cui 6 centri in Italia con 13 pazienti arruolati. È il primo studio controllato con placebo a fornire evidenze di livello 1 per il trattamento della IgG4-RD, una malattia fibroinfiammatoria cronica e immuno-mediata a localizzazione sistemica. Questa condizione può interessare quasi tutti gli organi, spesso coinvolgendone diversi contemporaneamente e causando danni irreversibili. L’innovativo disegno dello studio, che riduce l’utilizzo di steroidi, apre la strada ad un approccio terapeutico a tossicità ridotta.

“L’incidenza della malattia IgG4 correlata è di 1-5 casi/100.000 abitanti, anche se potrebbe essere sottostimata, insorge generalmente tra 50 e 70 anni e sembra colpire maggiormente gli uomini rispetto alle donne. I pazienti presentano sintomi specifici a seconda dell’organo coinvolto. È una patologia caratterizzata da periodi di riacutizzazione alternati a periodi di remissione, e può determinare un danno irreversibile agli organi coinvolti, indipendentemente dalla presenza dei sintomi” – ha detto il professor Luca Frulloni, Professore Ordinario di Gastroenterologia dell’Università di Verona -. “La malattia incide significativamente sulla qualità di vita dei pazienti, soprattutto se non riconosciuta precocemente e correttamente trattata perché purtroppo può essere confusa con una patologia neoplastica, in particolare in caso di coinvolgimento del pancreas e delle vie biliari. Attualmente prevede un trattamento steroideo per indurre la remissione e, ad un numero significativo di pazienti, viene somministrata una terapia di mantenimento che prevede farmaci steroidei a basso dosaggio e immunosoppressori. La vera innovazione è oggi la terapia biologica specifica, correttamente sperimentata in studi clinici controllati”.

Inebilizumab è attualmente approvato per il disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD, Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder) da diverse Autorità Regolatorie, ed è disponibile in diversi paesi, tra cui l’Italia.

Sulla base dei risultati raggiunti dallo studio MITIGATE, Amgen prevede di presentare domanda di approvazione presso FDA negli Stati Uniti e a seguire presso gli altri paesi.

Lo studio clinico MITIGATE

MITIGATE è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di inebilizumab rispetto al placebo nel ridurre il rischio di riacutizzazioni negli adulti con IgG4-RD.

Lo studio ha arruolato 135 adulti con IgG4-RD che hanno soddisfatto i parametri di inclusione dopo verifica centralizzata. I criteri di eleggibilità includevano una storia di malattia multiorgano e una malattia attiva trattata con glucocorticoidi al momento dello screening; questo ha garantito l’arruolamento di una popolazione di pazienti a rischio di riacutizzazioni per poter valutare l’obiettivo primario.

Dopo un periodo di screening durato fino a 28 giorni, i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 300 mg di inebilizumab per via endovenosa (ev) o placebo nei giorni 1, 15 e alla settimana 26 dopo premedicazione, e sono stati seguiti per il periodo di controllo randomizzato di 52 settimane.

L’obiettivo primario era il tempo alla prima riacutizzazione di IgG4-RD trattata e confermata I tre obiettivi secondari chiave erano il tasso annuale di riacutizzazione; la remissione completa senza riacutizzazioni e senza trattamento; e la remissione completa senza riacutizzazioni e senza corticosteroidi. Lo studio MITIGATE comprende anche un periodo opzionale di trattamento aperto di 3 anni e un follow-up sulla sicurezza fino a due anni dopo l’interruzione di inebilizumab.

La malattia da immunoglobulina G4-correlata (IgG4-RD)

La malattia da immunoglobulina G4-correlata (IgG4-RD, immunoglobulin G4-related disease) è una malattia rara cronica, fibroinfiammatoria immuno-mediata a localizzazione sistemica sistemica.^1,2

È una malattia progressiva che nel corso del tempo colpisce nuovi organi consecutivamente o simultaneamente, ed è caratterizzata da un decorso imprevedibile di remissione e riacutizzazioni .^3,4

La IgG4-RD può causare danni irreversibili agli organi in presenza o meno di sintomi.⁵ Nella patogenesi dell’IgG4-RD le cellule B giocano un ruolo centrale.¹ Si ritiene che le cellule B che esprimono CD19 (CD19+) guidino i processi infiammatori e fibrotici caratteristici della patologia e interagiscano con altre cellule del sistema immunitario contribuendo all’attività della malattia .^1,2,7

L’incidenza è stimata in 1-5 su 100.000, ma il numero di pazienti con IgG4-RD è difficile da determinare, a causa di dati epidemiologici limitati.³ L’età tipica di insorgenza della IgG4-RD è compresa tra 50 e 70 anni⁴ e, a differenza di molte altre malattie immuno-mediate, la IgG4-RD ha maggiori probabilità di manifestarsi negli uomini rispetto alle donne.⁶

Referenze

1. ^{Perugino, C. A., & Stone, J. H. (2020). IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nature Reviews Rheumatology, 16(12), 702–714.}
2. ^{Stone, J. H., Zen, Y., & Deshpande, V. (2012). IgG4-Related Disease. New England Journal of Medicine, 366(6), 539–551.}
3. ^{Floreani, A., Okazaki, K., Uchida, K., & Gershwin, M. E. (2021). IgG4-related disease: Changing epidemiology and new thoughts on a multisystem disease. Journal of Translational Autoimmunity, 4, 100074.}
4. ^{Wallace, Z. S., Mattoo, H., Mahajan, V. S., Kulikova, M., Lu, L., Deshpande, V., Choi, H. K., Pillai, S., & Stone, J. H. (2016). Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology, 55(6), 1000–1008.}
5. ^{Zhang, W., & Stone, J. H. (2019). Management of IgG4-related disease. The Lancet Rheumatology, 1(1), e55–e65.}
6. ^{Brito-Zerón, P., Bosch, X., Gandía, M., Soto Cárdenas, M.-J. , Ramos-Casals, M., & Stone, J. H. (2017, January 1). Chapter 22 (pages 399-410) – IgG4-Related Disease: Gastrointestinal Involvement (M. Ramos-Casals, M. Khamashta, P. Britó-Zeron, F. Atzeni, & J. R. Teixidor, Eds.). ScienceDirect; Elsevier.}
7. ^{Wolfson, A. R., & Hamilos, D. L. (2017). Recent advances in understanding and managing IgG4-related disease. F1000Research, 6, 185.}