• Tutti i bambini (100%) trattati in modo pre-sintomatico nella coorte con due copie del gene SMN2 dello studio clinico SPR1NT sono sopravvissuti senza supporto respiratorio o nutrizionale e hanno raggiunto la tappa motoria di rimanere seduti senza supporto per ≥30 secondi, la maggior parte (11/14) all’interno dei parametri dello sviluppo normale previsto stabiliti dall’OMS 

 

• La maggior parte dei bambini (82%) trattati nel corso dello studio clinico STR1VE-EU ha raggiunto traguardi motori evolutivi mai osservati prima nella storia naturale della SMA di tipo 1, inclusi i pazienti con malattia più grave 

 

• A oggi, in tutto il mondo oltre 1200 pazienti sono stati trattati con onasemnogene abeparvovec nell’ambito di studi clinici e di programmi di accesso gestito e nel contesto commerciale ¹

 

Basilea, 21 giugno 2021 – Novartis ha annunciato oggi dati che rafforzano il beneficio innovativo di Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), un trattamento una tantum essenziale, nonché l’unica terapia genica per l’atrofia muscolare spinale (SMA, spinal muscular atrophy). Nuovi e recentissimi dati dello studio clinico di fase III SPR1NT (completato), condotto su una coorte di pazienti con due copie di SMN2 hanno dimostrato il raggiungimento di traguardi evolutivi adeguati all’età in bambini pre-sintomatici con SMA, senza supporto respiratorio o nutrizionale di alcun tipo e senza eventi avversi gravi correlati al trattamento. Lo studio di fase III STR1VE-EU – anch’esso completato – ha dimostrato rapidi miglioramenti della funzione motoria dopo il trattamento con onasemnogene abeparvovec; la maggior parte dei pazienti ha infatti raggiunto traguardi motori mai osservati prima nella storia naturale della SMA di tipo 1. La sicurezza è rimasta coerente con i dati riportati in precedenza. I dati saranno presentati al Congresso Virtuale 2021 della European Academy for Neurology (EAN).

I dati di onasemnogene abeparvovec rappresentano un significativo contrasto con la storia naturale della SMA di tipo 1, che porta alla perdita progressiva e irreversibile della funzione motoria e che, se non viene trattata, determina spesso la morte o la necessità di ventilazione permanente entro i due anni di età.^2,3 Fatto notevole, tutti i bambini (100%) trattati in modo pre-sintomatico nella coorte di SPR1NT con due copie di SMN2 hanno ottenuto la sopravvivenza libera da eventi e l’indipendenza dal supporto respiratorio e nutrizionale, e hanno soddisfatto l’endpoint primario di rimanere seduti in modo autonomo per ≥30 secondi, ivi inclusi 11 pazienti su 14 (79%) che hanno raggiunto questo traguardo all’interno dei parametri dello sviluppo normale previsto stabiliti dall’OMS.⁴ La maggior parte dei pazienti ha continuato a stare in piedi (11/14) e a camminare in modo autonomo (9/14), in prevalenza all’interno del tipico range del normale sviluppo.⁴

Tra i bambini sintomatici con SMA di tipo 1 trattati nel corso dello studio STR1VE-EU, ivi inclusi i pazienti con malattia più grave al basale, la maggior parte (82%) ha raggiunto traguardi motori evolutivi mai osservati prima nella storia naturale della SMA di tipo 1, inclusi 16 bambini (49%) che sono rimasti seduti senza supporto per ≥30 secondi.⁵

“Con oltre 1200 bambini trattati finora, questi dati presentati al congresso EAN rafforzano ulteriormente i benefici in grado di cambiare la vita forniti da un trattamento una tantum con onasemnogene abeparvovec”, ha affermato Shephard Mpofu, MD, SVP, Chief Medical Officer presso Novartis Gene Therapies. “Quando sono stati trattati con onasemnogene abeparvovec prima dell’inizio dei sintomi, non solo tutti i pazienti sono sopravvissuti, ma hanno prosperato – respirando e mangiando da soli e rimanendo seduti in modo autonomo, con molti perfino in grado di stare in piedi e camminare. Se si considera che questi neonati svilupperebbero altrimenti gravi sintomi di SMA di tipo 1, una malattia devastante e progressiva che priva i bambini della capacità di parlare, mangiare, sedersi e persino respirare, i risultati dello studio SPR1NT sono a dir poco straordinari”.

“STR1VE-EU includeva alcuni pazienti con SMA più grave al basale, e tuttavia lo studio ha dimostrato un beneficio terapeutico significativo e continuo per i bambini sintomatici con SMA di tipo 1”, ha dichiarato il professor Eugenio Mercuri, MD, PhD., Dipartimento di Neurologia Pediatrica dell’Università Cattolica di Roma. “Si tratta di un risultato notevole, che va ad aggiungersi al robusto corpo di prove cliniche a favore di onasemnogene abeparvovec, a dimostrazione del fatto che anche tra i pazienti con malattia più grave onasemnogene abeparvovec è stato altamente efficace e ha dimostrato un profilo di sicurezza coerente”.

 

Risultati finali di fase III dello studio clinico SPR1NT sulla coorte con due copie

SPR1NT è uno studio clinico multicentrico di fase III, in aperto, a singolo braccio, disegnato per valutare la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa (ev) una tantum di onasemnogene abeparvovec in pazienti pre-sintomatici con una diagnosi genetica di SMA e con due o tre copie del gene SMN2 di età ≤6 settimane. Sono stati trattati quattordici pazienti con due copie di SMN2 e 15 pazienti con tre copie di SMN2. La maggior parte dei pazienti con due copie di SMN2 sviluppa SMA di tipo 1, la forma più comune, che rappresenta il 60% dei casi. I dati riportati al congresso EAN riflettono il cut-off finale dei dati per i pazienti dello studio clinico SPR1NT con due copie. L’età media alla somministrazione nella coorte con due copie era di 20,6 giorni (8-34 giorni). Lo studio della coorte con tre copie è tuttora in corso.

Risultati finali della coorte con due copie (n=14):

• Il 100% dei pazienti (14/14) ha soddisfatto l’endpoint secondario di sopravvivenza senza supporto ventilatorio di alcun tipo a 14 mesi di età,⁴ rispetto al solo 26% dei pazienti della coorte della storia naturale della malattia della Pediatric Neuromuscular Clinical Research (PNCR).⁶
• Tutti i pazienti (100%) hanno soddisfatto l’endpoint primario di rimanere seduti in modo autonomo per almeno 30 secondi, inclusi 11 pazienti (79%) che hanno raggiunto questo traguardo all’interno dei parametri dello sviluppo normale previsto stabiliti dall’OMS.⁴
• Undici pazienti (79%) sono riusciti a rimanere in piedi in modo autonomo, e sette di questi hanno raggiunto questo traguardo all’interno dei parametri dello sviluppo normale previsto stabiliti dall’OMS.⁴
• Nove pazienti (64%) sono riusciti a camminare in modo autonomo, e cinque di questi hanno raggiunto questo traguardo all’interno dei parametri dello sviluppo normale previsto stabiliti dall’OMS.⁴
• Tutti i pazienti (100%) sono stati indipendenti dal supporto nutrizionale e respiratorio per la durata dello studio.⁴

o    Quasi tutti i pazienti (13/14) hanno soddisfatto l’endpoint secondario aggiuntivo di efficacia del mantenimento del peso adeguato all’età senza supporto nutrizionale non orale a qualsiasi visita fino ai 18 mesi di età.⁴

• Tutti i pazienti (100%) hanno ottenuto o mantenuto un punteggio Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) di ≥58.⁴ Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 1 non trattati non raggiungono quasi mai un punteggio CHOP INTEND ≥40.⁶

• Tutti i pazienti (100%) hanno avuto punteggi Bayley-III delle prestazioni motorie fini simili a quelli dei coetanei senza SMA, e la maggioranza (64%) ha avuto punteggi delle prestazioni motorie grossolane simili a quelli dei coetanei senza SMA.⁴

Dopo la somministrazione tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso (EA), 10 dei quali (71%) sono stati considerati correlati al trattamento.⁴ Non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento. È stato riportato che cinque pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi (SAE), che si sono tutti risolti e che non erano correlati al trattamento.⁴

 

Risultati finali di fase III dello studio clinico STR1VE-EU

STR1VE-EU è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola infusione endovenosa di onasemnogene abeparvovec in pazienti con SMA di tipo 1 con meno di sei mesi di età al momento della somministrazione della terapia genica, con una o due copie del gene di backup SMN2 e con delezione bi-allelica del gene SMN1 o con mutazioni puntiformi. L’età media al dosaggio era di 4,1 mesi e l’età media al momento della comparsa dei sintomi era di 1,6 mesi. Il punteggio medio del punteggio del Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) al basale era pari a 28. Tutti i pazienti avevano due copie del gene SMN2 ed erano sintomatici, con gradi di gravità variabili. I pazienti con SMA di tipo 1 non trattati con terapia modificante la malattia non riusciranno mai a rimanere seduti senza assistenza. Se non trattata, la SMA di tipo 1 porta alla morte o alla necessità di ventilazione permanente entro i due anni di età nella maggior parte dei casi.^2,3

STR1VE-EU si è distinto per suoi criteri ampliati di inclusione ed esclusione dei pazienti arruolati rispetto a START o STR1VE-US. Alcuni pazienti in STR1VE-EU avevano una malattia più grave al basale, inclusi punteggi CHOP INTEND più bassi e la necessità di supporto nutrizionale e ventilatorio.⁵ Dei 33 pazienti arruolati, nove (27%) necessitavano di supporto nutrizionale al basale, altri nove (27%) richiedevano supporto ventilatorio e cinque (15%) richiedevano entrambi.⁵

Risultati finali dello studio clinico STR1VE-EU (n=33):

• Sono stati arruolati 33 pazienti, 32 dei quali pazienti hanno completato lo studio.
• Ventisette dei 33 pazienti (82%) hanno raggiunto traguardi fondamentali dello sviluppo motorio mai osservati prima nella storia naturale della SMA di tipo 1.⁵
• Quattordici dei 32 pazienti (44%) nella popolazione intent-to-treat (ITT) hanno raggiunto l’endpoint primario di rimanere seduti in modo autonomo per ≥10 secondi, come osservato a un’età media di 15,9 mesi (7,7-18,6). Anche il paziente che non faceva parte della popolazione ITT ha raggiunto questa misura di outcome primario.⁵
• Ventitré pazienti su 30 (77%) hanno ottenuto il controllo della testa (tre avevano già il controllo al basale), 19 su 33 (58%) sono riusciti a rotolare dalla schiena a un fianco e 16 (49%) sono rimasti seduti senza supporto per ≥30 secondi, inclusi tutti i pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint primario di rimanere seduti senza supporto per ≥10 secondi.⁵
• Inoltre, due pazienti sono rimasti in piedi con assistenza e uno ha strisciato, si è alzato, si è messo in piedi e ha camminato senza assistenza; tutto questo entro i 18 mesi di età.⁵
• Trentuno dei 32 pazienti (97%) hanno soddisfatto l’endpoint secondario di efficacia di sopravvivenza, senza supporto ventilatorio permanente a 14 mesi,⁵ rispetto a un quarto dei pazienti (26%) nella coorte della storia naturale della PNCR.⁶
• La maggior parte dei pazienti (73%) ha ottenuto un punteggio CHOP INTEND di ≥40 punti, 14 (42%) ha ottenuto un punteggio di ≥50 punti e tre (9%) hanno ottenuto un punteggio di ≥58 punti.⁵ Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 1 non trattati non raggiungono quasi mai un punteggio CHOP INTEND ≥40.⁶
• Tredici dei 33 pazienti (39%) sono rimasti autonomi da qualsiasi tipo di supporto ventilatorio quotidiano a 18 mesi di età,⁵ rispetto a nessuno nel set di dati PNCR.⁶
• Dei nove pazienti che hanno avuto bisogno di supporto ventilatorio al basale, due hanno raggiunto l’autonomia; e dei 24 pazienti che non hanno avuto bisogno di supporto ventilatorio al basale, la maggioranza (67%) è rimasta libera da questo supporto alla fine dello studio.⁵

È stato anche valutato l’endpoint esplorativo della “capacità di crescere normalmente” nei pazienti sintomatici, ivi inclusi parametri quali la deglutizione, la nutrizione e il mantenimento di un  peso adeguato all’età.⁵ Della popolazione in grado di crescere normalmente facevano parte 23 pazienti; sette di questi (30%) hanno soddisfatto i criteri di capacità di prosperare a 18 mesi di età,⁵ rispetto a nessuno riportato nello studio PNCR.⁶ Sono stati osservati miglioramenti in ogni componente dell’endpoint composito della capacità di prosperare. Il mantenimento di un peso adeguato all’età è stato ottenuto da quasi due terzi dei pazienti (65%) (superiore al terzo percentile per età e sesso, come definito dalle linee guida dell’OMS) a 18 mesi.⁵ Dei nove pazienti che necessitavano di supporto nutrizionale al basale, quattro erano privi di supporto alimentare a 18 mesi di età; e dei 23 pazienti nella popolazione in grado di crescere normalmente, 20 (87%) alla fine dello studio venivano nutriti esclusivamente per via orale e rimanevano liberi da supporto.⁵ Nove pazienti (39%) riuscivano ad ingerire sostanze liquide.⁵

Come riportato in precedenza, un paziente ha sperimentato un grave EA di danno cerebrale ipossico-ischemico e distress respiratorio, che ne hanno provocato la morte. Sulla base dei risultati dell’autopsia, Novartis e lo sperimentatore hanno concluso che gli eventi e la morte non erano correlati al trattamento con onasemnogene abeparvovec. È stato riportato che 32 dei 33 pazienti hanno sperimentato almeno un evento avverso; sei di questi hanno sperimentato 13 eventi avversi gravi, che lo  sperimentatore ha concluso essere correlati a onasemnogene abeparvovec.⁵ Le reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con onasemnogene abeparvovec erano coerenti con il profilo di sicurezza precedentemente descritto, e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Novartis Gene Therapies è grata ai pazienti e alle famiglie che prendono parte agli studi clinici, e ribadisce il proprio impegno a utilizzare l’innovazione scientifica per migliorare gli esiti per i pazienti con SMA e per affrontare i bisogni medici non soddisfatti della SMA.

 

Onasemnogene abeparvovec

Onasemnogene abeparvovec è l’unica terapia genica per la atrofia muscolare spinale (SMA) e il solo trattamento per SMA concepito per affrontare direttamente la causa genetica della malattia, sostituendo la funzione del gene SMN mancante o non funzionante allo scopo di arrestare la progressione della malattia attraverso l’espressione sostenuta della proteina di sopravvivenza funzionale del motoneurone (SMN) con una singola somministrazione ev. Onasemnogene abeparvovec rappresenta la prima terapia approvata della piattaforma proprietaria di Novartis Gene Therapies per il trattamento di malattie rare e monogeniche mediante terapia genica. Onasemnogene abeparvovec è stato approvato negli Stati Uniti nel maggio 2019, e successivamente è stato autorizzato in altri 40 Paesi. A oggi sono oltre 1200 i pazienti che hanno beneficiato di onasemnogene abeparvovec in tutto il mondo nell’ambito di studi clinici, programmi di accesso gestito (MAP) e nel contesto commerciale.¹

Novartis Gene Therapies detiene una licenza mondiale esclusiva con il Nationwide Children’s Hospital per la somministrazione endovenosa e intratecale della terapia genica AAV9 per il trattamento di tutti i tipi di SMA; possiede una licenza mondiale esclusiva da REGENXBIO per qualsiasi vettore AAV ricombinante nel suo portfolio di proprietà intellettuali per il trattamento in vivo con terapia genica della SMA nell’uomo; ha un accordo di licenza mondiale esclusivo con Genethon per la somministrazione in vivo del vettore AAV9 nel sistema nervoso centrale per il trattamento della SMA; e infine fruisce di un accordo di licenza mondiale non esclusivo con AskBio per l’uso della sua tecnologia del DNA auto-complementare per il trattamento della SMA.

 

L’atrofia muscolare spinale

La SMA è la principale causa genetica di morte infantile.^7,8 Se non trattata, la SMA di tipo 1 determina la morte o la necessità di ventilazione permanente entro i due anni di età in oltre il 90% dei casi.^2,3 La SMA è una rara malattia genetica neuromuscolare causata dalla mancanza di un gene SMN1 funzionante, con una conseguente perdita rapida e irreversibile di motoneuroni, che compromette le funzionalità muscolari, ivi incluse respirazione, deglutizione e il movimento di base.^3,7,9 È indispensabile diagnosticare la SMA e iniziare il trattamento – compresa una terapia proattiva di supporto – il più presto possibile, per arrestare la perdita irreversibile di motoneuroni e la progressione della malattia.⁹ Questo è particolarmente critico nella SMA di tipo 1, nel corso della quale la degenerazione dei motoneuroni inizia prima della nascita e si intensifica rapidamente. La perdita di motoneuroni non può essere invertita, quindi i pazienti sintomatici con SMA al momento del trattamento avranno probabilmente bisogno di assistenza respiratoria, nutrizionale e/o muscoloscheletrica di supporto, per massimizzare le capacità funzionali.¹⁰ Oltre il 30% dei pazienti con SMA di tipo 2 morirà entro i 25 anni di età.¹⁰

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Riferimenti

1. Novartis. 2021. Q1 2021 Results Investor presentation [PowerPoint Presentation]. Disponibile all’indirizzo: https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q1-2021-investor-presentation.pdf  Ultimo accesso maggio 2021
2. Anderton RS and Mastaglia FL. Expert Rev Neurother. 2015;15(8):895–908.
3. Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P. et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014;83(9):810-7.
4. Strauss K. et al. Onasemnogene Abeparvovec for Presymptomatic Infants with Spinal Muscular Atrophy and 2 Copies of SMN2: A Phase III Study. Abstract presented at the 7^th Congress of the European Academy of Neurology. 19–22 June 2021.
5. Mercuri E. et al. Gene replacement therapy for symptomatic spinal muscular atrophy type 1: final results of the Phase III STR1VE-EU study. Abstract presented at the 7^th Congress of the European Academy of Neurology. 19–22 June 2021.
6. Pediatric Neuromuscular Clinical Research. PNCR Database: Weights (kg) by Patient Ages (Months) for SMA Types I, II, and III All Visits.
7. National Organization for Rare Disorders (NORD). Spinal Muscular Atrophy. Disponibile all’indirizzo: http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy/. Ultimo accesso maggio 2021.
8. Soler‐Botija C, et al. Brain. 2002;125(7):1624-1634.
9. Wang CH, et al. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049.
10. Darras BT, Finkel RS. “Natural history of spinal muscular atrophy.” In: Sumner CJ, Paushkin S, Ko CP, eds. Spinal Muscular Atrophy: Disease Mechanisms and Therapy, 2nd ed. London, UK: Academic Press/Elsevier;2017:399‒421.